Los personajes principales que el jugador puede encontrarse a lo largo del juego.
Los Marston
John Marston
El protagonista de Red Dead Redemption. Antiguo miembro de la peligrosa banda de Van der Linde, John abandonó la vida de forajido para formar una familia después de un atraco frustrado a un tren. Los agentes del Buró de Investigación lo obligan a dar caza a sus antiguos hermanos de armas por un Viejo Oeste moribundo. John es un hombre duro y serio que intenta dejar atrás un pasado sangriento, pese a que tanto la ley como sus antiguos compañeros lo sigan viendo como un criminal.
Abigail Marston
Esposa de John y madre de Jack. Al igual que su marido, formó parte de la banda de Van der Linde y trabajó como prostituta dentro del grupo. Elegir a John como pareja fue una de las razones que tensaron la relación de Marston con el resto de la banda. Ella y su hijo fueron secuestrados por el Buró para obligar a John a perseguir a sus antiguos camaradas. Aunque analfabeta y quizá menos instruida que su marido e hijo, Abigail es una mujer fuerte y obstinada que ama a su familia por encima de todo.
Jack Marston
El único hijo superviviente de John y coprotagonista de Red Dead Redemption. Nació cuando sus padres aún pertenecían a la banda de Van der Linde, y fue criado por sus miembros más veteranos. Es secuestrado junto a su madre, Abigail, por agentes del gobierno para presionar a John.
Los antiguos miembros de la banda de Van der Linde
Uncle
Un antiguo compañero de borracheras de John. En su día formó parte de la banda de Van der Linde , pero la dejó junto a los Marston. Actualmente se encarga de los trabajos más duros en el Rancho Marston, en Beecher's Hope, donde también reside. A pesar de su trabajo, Uncle suele ser un hombre vago y borracho que rara vez hace bien lo que le toca. Aun así, es un buen amigo, fiel a John y a toda su familia.
Bill Williamson
El peligroso líder de la banda de Williamson , que opera en New Austin , y antiguo miembro de la banda de Van der Linde. Es el primero de los tres antiguos compañeros a los que John se ve obligado a dar caza; antes eran amigos, pero los celos de Bill acabaron rompiendo su relación. Ahora, asentado en Fort Mercer,Bill aterroriza a toda la región. Es un forajido cruel y seguro de sí mismo, que no tiene reparo alguno a la hora de cometer los crímenes más atroces, pero en el fondo es un cobarde.
Javier Escuella
El segundo de los tres hombres a los que John debe dar caza. Forajido de origen mexicano, Escuella huyó a Nuevo Paraíso tras la ruptura de la banda de Van der Linde; y trabajó como mercenario y sicario para el ejército mexicano. Igual que Bill, Escuella es un cobarde que prefiere evitar a John, aunque demuestra ser astuto cuando le conviene.
Dutch Van Der Linde
El último hombre al que John debe dar caza, y líder tanto de la banda original de Van der Linde como de la nueva banda de Dutch compuesta por nativos americanos. También fue mentor de John, Bill y Javier. Es el criminal más famoso de West Elizabeth y el mayor enemigo del Buró y de su intento de civilizar la región. Dutch es carismático, pero igual de peligroso y violento, dispuesto a librar su guerra contra la tecnología y el avance del gobierno cueste lo que cueste.
Buró de Investigación
Edgar Ross
Un alto cargo de un organismo federal estadounidense llamado Buró de Investigación, encargado de civilizar el agonizante Viejo Oeste y acabar con los antiguos miembros de la ya disuelta banda de Van der Linde. Secuestra a la familia de John y lo obliga a dar caza a sus antiguos compañeros, uno por uno. Ross es un hombre moderno, aficionado a las armas semiautomáticas y a los automóviles. Es un hombre calmado y sarcástico, pero lo bastante despiadado como para imponer su idea de justicia a toda costa.